Vacuna contra sarampión, paperas y rubéola a los 6 meses de edad y hospitalización por infección antes de los 12 meses de edad: ensayo controlado aleatorizado

ObjetivoPara evaluar los posibles efectos no específicos de una vacuna temprana adicional contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) a los 5 a 7 meses de edad sobre el riesgo de hospitalización relacionada con la infección antes de los 12 meses de edad.

DiseñoEnsayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

ConfiguraciónDinamarca, un entorno de altos ingresos con baja exposición a MMR.

Participantes6540 bebés daneses de 5 a 7 meses.

IntervencionesLos lactantes se asignaron aleatoriamente 1:1 a inyección intramuscular con título estándar de vacuna MMR (MMR VaxPro) o placebo (solo disolvente).

Las principales medidas Hospitalizaciones por infección, definidas como todos los contactos hospitalarios de lactantes remitidos desde atención primaria para evaluación hospitalaria y con diagnóstico de infección, analizados como eventos recurrentes, desde la aleatorización hasta los 12 meses de edad. En los análisis secundarios, las implicaciones de censurar la fecha de difteria, tétanos, tos ferina, poliomielitis, Haemophilus influenzae tipo B e inmunización con vacuna conjugada de neumococo (DTaP-IPV-Hib+PCV) posteriores, modificación del efecto potencial por sexo, prematuridad (<37 semanas ' gestación), estación y edad en el momento de la aleatorización, y se evaluaron los resultados secundarios de hospitalizaciones ≥12 horas y uso de antibióticos.

Resultados Se incluyeron 6536 lactantes en el análisis por intención de tratar. 3264 bebés asignados al azar a la vacuna MMR experimentaron 786 hospitalizaciones por infección antes de los 12 meses de edad en comparación con 762 para los 3272 bebés asignados al azar al placebo. En el análisis por intención de tratar, la tasa de hospitalizaciones por infección no difirió entre los grupos de vacuna MMR y placebo (índice de riesgo 1,03, intervalo de confianza del 95 %: 0,91 a 1,18). Para los bebés asignados al azar a la vacuna MMR en comparación con los asignados al azar al placebo, la razón de riesgo de las hospitalizaciones por infección con una duración de al menos 12 horas fue de 1,25 (0,88 a 1,77), y para las recetas de antibióticos fue de 1,04 (0,88 a 1,23). No se encontraron modificaciones significativas del efecto por sexo, prematuridad, edad en la aleatorización o temporada. La estimación no cambió al censurar en la fecha en que los lactantes recibieron DTaP-IPV-Hib+PCV después de la asignación al azar (1,02; 0,90 a 1,16).

ConclusiónLos hallazgos de este ensayo realizado en Dinamarca, un entorno de altos ingresos, no respaldan la hipótesis de que la vacuna MMR viva atenuada administrada temprano a bebés de 5 a 7 meses de edad disminuya la tasa de hospitalizaciones por infecciones no dirigidas antes de los 12 meses de edad.

Registro de pruebaRegistro de ensayos clínicos de la UE EudraCT 2016-001901-18 y ClinicalTrials.gov NCT03780179.

Las vacunas están diseñadas para proteger contra infecciones específicas. El efecto específico de las vacunas es de suma importancia para la prevención de enfermedades y la salud infantil en todo el mundo.1 A fines de la década de 1970, estudios observacionales de países de bajos ingresos informaron una disminución general en la mortalidad infantil entre los niños vacunados contra el sarampión que excedió la disminución esperada en las muertes relacionadas con el sarampión. .234 Más tarde, estudios aleatorizados informaron un aumento de la mortalidad no relacionada con el sarampión entre los niños que habían recibido títulos altos de vacuna contra el sarampión.56 Desde entonces, se ha perseguido la hipótesis de los efectos no específicos o heterólogos de las vacunas. Para las vacunas vivas atenuadas, como las que contienen el virus del sarampión, la hipótesis actualmente establece que, además de generar una protección específica contra los patógenos objetivo, la vacunación también produce efectos beneficiosos generales para la salud, como la disminución del riesgo de morbilidad y mortalidad. Por el contrario, se ha sugerido que las vacunas inactivadas, como la vacuna combinada contra la difteria, el tétanos y la tos ferina, tienen efectos perjudiciales.789 En ambos casos, los efectos más fuertes se han sugerido en las niñas.101112

Sin embargo, según nuestra revisión sistemática y metanálisis de 22 ensayos controlados aleatorios que probaron los posibles efectos no específicos de las vacunas contra el sarampión,561012131415161718192021222324252627282930 no se identificaron tales efectos beneficiosos para la mortalidad o morbilidad general no relacionada con el sarampión. Una revisión sistemática y un metanálisis publicados en 2016 llegaron a la misma conclusión.8

Los resultados de estudios observacionales de países de altos ingresos sugieren una asociación entre las vacunas contra el sarampión y la reducción de la mortalidad y la morbilidad.31 Debido a que la mortalidad infantil en Dinamarca es baja, el resultado de la mortalidad requeriría un número grande y, por lo tanto, poco práctico de participantes en el ensayo. Sin embargo, la alta prevalencia de enfermedades infecciosas en bebés y niños pequeños hace que este sea un resultado de ensayo relevante y factible. Por lo tanto, probamos la hipótesis de los efectos no específicos de la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) en la hospitalización de bebés por infección, es decir, todos los contactos hospitalarios de bebés derivados de atención primaria para evaluación hospitalaria y con una infección diagnosticada. , en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

Realizamos un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (el ensayo Danish MMR) en bebés sanos de 5 a 7 meses en Dinamarca reclutados entre abril de 2019 y octubre de 2021. El protocolo del ensayo está disponible en otros lugares.3233 En Dinamarca, la vacuna contra el sarampión se administrado de forma rutinaria en combinación con paperas y rubéola a los 15 meses y 4 años de edad.34 Los bebés reclutados fueron asignados aleatoriamente 1:1 a la vacunación intramuscular con la vacuna MMR VaxPro viva atenuada que contiene el virus del sarampión (cepa Edmonston, título estándar), el virus de las paperas ( cepa Jeryl Lynn) y el virus de la rubéola (cepa Wistar RA 27/3)35 o a la vacunación intramuscular con placebo (solo disolvente) a los 5-7 meses de edad. Independientemente del estado de aleatorización, se alentó a los cuidadores de todos los bebés a seguir el programa de vacunación infantil de rutina con vacunas MMR programadas a los 15 meses y 4 años. La aleatorización se llevó a cabo en el sistema de datos de investigación en línea REDCap36 en bloques 2:4:6 estratificados por sitio (Rigshospitalet o Herlev Hospital), sexo (niño o niña) y prematuridad, definida como edad gestacional <37 semanas. La asignación y la intervención tuvieron lugar el mismo día. El personal del estudio manejó la aleatorización y la preparación de las jeringas y cegó las jeringas con cinta de color para los padres y el personal que administró las inyecciones. Inmediatamente después de la asignación, se cegó la asignación al azar en el formulario de informe de caso electrónico hasta que se desenmascaró después de la última asignación al azar, la recopilación completa de datos y la validación de datos. Las familias participantes permanecieron cegadas hasta que el bebé cumplió al menos 12 meses de edad.

Las características de referencia se recopilaron a través de cuestionarios en línea completados por los cuidadores y los registros nacionales de salud daneses.

Elegimos el resultado de las hospitalizaciones relacionadas con la infección para probar un posible efecto no específico de la vacuna MMR contra la infección no dirigida. El sistema de salud danés comprende sectores de salud primarios (médicos de familia) y secundarios (hospitales). Ningún paciente pediátrico ingresa en los hospitales sin derivación de los profesionales de la salud. Todos los niños son valorados en atención primaria en horario de consulta o por profesionales sanitarios en servicios de urgencias fuera de horario. Solo se incluyeron lactantes en el análisis si su infección era lo suficientemente grave como para que un profesional sanitario los derivara al hospital para observación o tratamiento adicional después del contacto telefónico o la visita a la clínica. Por lo tanto, ninguno de los bebés observados en el hospital fue derivado o traído directamente por los cuidadores.

El resultado primario de nuestro estudio fueron las hospitalizaciones por infección. Definimos el período de seguimiento desde la fecha de la aleatorización hasta los 12 meses de edad, cuando se programa la tercera vacuna conjugada contra la difteria, el tétanos, la tos ferina, la poliomielitis, el Haemophilus influenzae tipo B y el neumococo (DTaP-IPV-Hib+PCV). en el programa danés de vacunación infantil.34 No se programaron otras vacunas de forma rutinaria durante el período de seguimiento. Medimos las hospitalizaciones por infección como eventos recurrentes durante el seguimiento. Para reflejar mejor una situación clínica pragmática,37 obtuvimos datos prospectivos sobre hospitalizaciones por infección del Registro Nacional de Pacientes de Dinamarca,38 que, independientemente del ensayo y del personal del ensayo, registra de forma rutinaria información individual sobre fechas de ingreso, alta y códigos de diagnóstico ( CIE-10, clasificación internacional de enfermedades, 10.ª revisión).39 Las hospitalizaciones se incluyeron si se registró un código CIE-10 para infección, excluyendo infecciones por sarampión, paperas o rubéola, como diagnóstico primario o secundario. La tabla complementaria S1 muestra los códigos ICD-10 utilizados para definir la hospitalización por infección. Una nueva versión del Registro Nacional Danés de Pacientes se introdujo después de haber planificado el ensayo. En la versión anterior, las admisiones hospitalarias se identificaban mediante un código específico, pero en la nueva versión las admisiones se identificaban mediante la duración del contacto con el hospital.40 En consecuencia, la junta de control de seguridad de los datos del ensayo redefinió el resultado principal del ensayo de contactos hospitalarios codificados por admisión a todos hospitalizaciones por infección. Según las pautas proporcionadas por la Autoridad Danesa de Datos de Salud, si el intervalo entre el alta y la rehospitalización fue de más de cuatro horas, los definimos como dos eventos separados.40

Las estimaciones del tamaño de la muestra para el resultado primario de hospitalizaciones se basaron en un nivel de significación del 5 % y una potencia del 80 %. Con base en nuestras observaciones de un ensayo previo de vacunas en bebés daneses, esperábamos que la tasa de eventos fuera del 10 %.41 Para detectar una reducción del 20 % en las hospitalizaciones, determinamos que sería necesario incluir a 6426 bebés utilizando una proporción de asignación de 1:1. . El ensayo no fue potenciado para análisis de subgrupos.

Para tener en cuenta los factores de confusión potenciales conocidos424344454647484950 y para aumentar el poder, realizamos un análisis ajustado para todas las características iniciales. No incluimos el estado de vacunación contra el sarampión de las madres (infección de tipo salvaje, vacuna contra el sarampión o no vacunadas) porque el grupo no vacunado era demasiado pequeño.

El análisis principal de la hospitalización por infección se basó en el principio de intención de tratar en el que se analizaron las hospitalizaciones recurrentes por infección en el momento de la aleatorización. También realizamos un análisis por protocolo en el que se excluyeron los lactantes si no se había cumplido la intervención asignada, y la escala de tiempo se definió como el tiempo transcurrido desde la intervención para ambos grupos. Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para estimar las razones de riesgos entre los grupos. La dependencia entre eventos recurrentes se manejó usando errores estándar robustos para las razones de riesgo estimadas, obtenidas usando un estimador sándwich agrupado asumiendo que los eventos solo son independientes entre individuos pero no dentro de ellos. Censuramos a los bebés en el primero de los siguientes eventos: migración, 12 meses de edad o muerte (no ocurrieron muertes). De acuerdo con el procedimiento de aleatorización, todos los análisis se estratificaron por centro (Rigshospitalet o Herlev Hospital), sexo (niño o niña) y prematuridad (<37 semanas). Los resultados se presentaron como cocientes de riesgos instantáneos con intervalos de confianza del 95 %, y el número medio de eventos a lo largo del tiempo se presentó gráficamente mediante el método de Nelson-Aalen. Todos los análisis se realizaron con Stata/MP versión 17.0.

Para probar si la vacuna MMR afectaría la tasa de hospitalizaciones por infecciones más graves, definimos el resultado secundario como hospitalizaciones con una duración de al menos 12 horas. También realizamos un análisis en el que solo las hospitalizaciones recurrentes al menos siete días después del último alta contaron como un nuevo evento.

Se llevó a cabo un análisis secundario adicional con el resultado de las prescripciones surtidas de antibióticos sistémicos (incluidos los antivirales) entre la aleatorización y los 12 meses de edad. Los códigos químico-terapéuticos anatómicos utilizados para definir este resultado se obtuvieron del Registro Danés de Ventas Farmacéuticas. La tabla complementaria S1 muestra una lista de los códigos incluidos. También realizamos un análisis en el que el resultado se definió como el tiempo hasta el primer evento en lugar de los eventos recurrentes. En este análisis, un infante solo aportó un registro para el tiempo del evento o el tiempo de censura.

En Dinamarca, las tres primeras dosis de DTaP-IPV-Hib+PCV están programadas a los 3, 5 y 12 meses de edad, es decir, las dos primeras dosis se administraron antes de la aleatorización y la tercera dosis al final del seguimiento. . Para tener en cuenta un posible efecto de la difteria, el tétanos y la tos ferina como la última vacuna administrada,9 realizamos un análisis en el que se censuró a los lactantes en la fecha de inmunización con DTaP-IPV-Hib+PCV después de la aleatorización. También probamos la inclusión de gemelos como grupos.

Realizamos un análisis ajustando el análisis principal por intención de tratar de las hospitalizaciones por infección para todas las características iniciales, excepto el estado de inmunización materna. Estudios aleatorizados previos sugirieron efectos no específicos más fuertes de la vacuna contra el sarampión en las niñas y durante la estación seca en climas tropicales. Por lo tanto, probamos la modificación del efecto potencial por sexo y temporada en la aleatorización. Además, probamos la modificación del efecto por prematuridad y edad en el momento de la aleatorización (≤6 meses).5152 Finalmente, dado que el estudio se realizó durante la pandemia de covid-19, realizamos un análisis de interacción para examinar la influencia potencial de este evento, dividiendo el estudio duración en tres períodos: primera aleatorización a primer confinamiento (15 de abril de 2019-10 de marzo de 2020), confinamiento total y parcial (11 de marzo de 2020-21 de mayo de 2021) y posconfinamiento, definido como la reapertura de la sociedad hasta el final del período de estudio (21 de mayo de 2021-15 de mayo de 2022).

Se pidió a los cuidadores de los bebés participantes que dieran su opinión sobre cómo experimentaron las llamadas telefónicas y las visitas durante el estudio, para optimizar su sensación de inclusión y seguridad como familias participantes y para garantizar que obtuviéramos el tamaño de muestra requerido. Además, para aumentar nuestra comprensión de la perspectiva del público sobre la administración temprana de una vacuna MMR, incluida la de los padres o cuidadores de los bebés participantes, invitamos a un subgrupo de cuidadores, visitadores sanitarios, enfermeras y médicos generales a participar en un estudio cualitativo. estudio.53

Entre marzo de 2019 y agosto de 2021, invitamos a participar en el estudio a 53 390 madres de bebés de 3 meses que habían nacido en la región de la capital de Dinamarca. En general, 10 470 familias se negaron a participar, 35 943 no respondieron a la invitación o no pudieron ser contactadas por teléfono, 118 no cumplieron con los criterios de inclusión y 319 fueron excluidas por otras razones, principalmente debido a que los padres cancelaron la visita de inclusión. . En los dos sitios de estudio, Rigshospitalet y Herlev Hospital, se aleatorizaron 6540 bebés: 3266 fueron asignados a la vacuna MMR y 3274 al placebo. Tres bebés asignados al azar a la vacuna MMR no recibieron la intervención: la familia de un bebé se retiró del estudio antes de la vacunación y dos bebés recibieron placebo debido a un error de procedimiento. Dos bebés asignados al azar al placebo recibieron la vacuna MMR debido a un error de procedimiento. Estos cinco bebés fueron excluidos del análisis por protocolo. Todos los niños fueron seguidos en los registros de salud daneses. Sin embargo, se excluyeron cuatro bebés (dos de cada grupo de intervención) de todos los análisis porque los padres retiraron el consentimiento después de la intervención, dejando 6536 bebés para el análisis primario por intención de tratar de las hospitalizaciones por infección y 6531 para el análisis por protocolo ( Figura 1).

Flujo de participantes a través del ensayo. La recolección de datos fue por invitaciones, entrevistas telefónicas, exámenes clínicos y registros de salud. Consulte la tabla complementaria S4 para conocer las características de referencia por participación o no participación. *Principalmente debido a visitas canceladas para su inclusión

Las características iniciales estaban equilibradas entre ambos grupos de intervención (tabla 1). La edad media de los lactantes en el momento de la aleatorización fue de 187 días para ambos grupos.

Características iniciales de los bebés asignados al azar a la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) o al placebo a la edad de 5 a 7 meses, Dinamarca. Los valores son números (porcentaje) a menos que se indique lo contrario

Antes de los 12 meses de edad, 6536 niños incluidos en el análisis primario por intención de tratar habían experimentado un total de 1548 eventos (media de 0,24 eventos por niño). En general, ocurrieron 786 hospitalizaciones por infección en 3264 bebés en el grupo de la vacuna MMR en comparación con 762 en 3272 bebés en el grupo de placebo (promedio de 0,24 y 0,23 eventos por bebé, respectivamente). La figura 2 muestra el número medio de eventos a lo largo del tiempo para el análisis por intención de tratar (consulte la figura complementaria S1 para conocer los resultados del análisis por protocolo). La tasa de hospitalizaciones no difirió entre el grupo de la vacuna MMR y el grupo placebo en el análisis por intención de tratar (razón de riesgo 1,03, intervalo de confianza del 95 %: 0,91 a 1,18), y los resultados del análisis por protocolo fueron casi idénticos (1,03, 0,91 a 1,17; tabla 2).

Análisis por intención de tratar que muestra el número medio de hospitalizaciones por infección según la asignación en función del tiempo desde la asignación aleatoria entre 6536 lactantes daneses asignados aleatoriamente a la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) a los 5-7 meses de edad o al placebo ( método Nelson-Aalen)

Efecto de la vacunación contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) en el número de hospitalizaciones relacionadas con la infección entre los niños asignados al azar a la vacuna MMR o al placebo a la edad de 5 a 7 meses, Dinamarca. Los valores son el número de admisiones (número de niños en análisis) a menos que se indique lo contrario

Los resultados de las hospitalizaciones relacionadas con infecciones no cambiaron después de ajustar las características iniciales en el análisis principal por intención de tratar: 1,04 (0,91 a 1,18) (tabla 3). Los bebés con hospitalizaciones que duraron al menos 12 horas experimentaron un total de 165 eventos (media de 0,03 eventos por bebé). Los bebés en el grupo de la vacuna MMR experimentaron 92 eventos versus 73 en el grupo de placebo (promedio de 0.03 y 0.02 eventos por bebé, respectivamente), lo que resultó en una razón de riesgo bruta de 1.25 (0.88 a 1.77) y una razón de riesgo ajustada de 1.24 (0.87 a 1.76). Cuando el tiempo desde el alta hasta la rehospitalización para todas las hospitalizaciones se fijó en al menos siete días, el riesgo fue de 1,02 (0,91 a 1,15). Cuando el resultado de todas las hospitalizaciones por infección se cambió por tiempo hasta la primera hospitalización por infección, el índice de riesgo fue de 1,01 (0,90 a 1,13). En general, se registraron 499 recetas surtidas para un antibiótico sistémico en el grupo de la vacuna MMR en comparación con 481 en el grupo de placebo (índice de riesgo 1,04, 0,88 a 1,23).

Análisis de sensibilidad y pruebas para las modificaciones del efecto en las hospitalizaciones relacionadas con infecciones en bebés asignados al azar a la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) o al placebo a la edad de 5 a 7 meses, Dinamarca. Los valores son número de admisiones (número de niños en análisis)

No se observó ninguna modificación del efecto por prematuridad, edad en la aleatorización o temporada, ni por sexo: el índice de riesgo para los niños en el grupo de la vacuna MMR versus el grupo de placebo fue 1,02 (0,86 a 1,22) y para las niñas fue 1,05 (0,87 a 1,26) ( Tabla 3). La inclusión en el análisis de gemelos como conglomerados no tuvo ningún efecto sobre las estimaciones, ni tampoco la censura para DTaP-IPV-Hib+PCV (tabla 3).

Observamos una media de 0,20 eventos por bebé en el grupo de la vacuna MMR y 0,17 en el grupo de placebo durante el bloqueo de covid-19 en comparación con 0,20 eventos y 0,23, respectivamente, antes del bloqueo y 0,47 y 0,42, respectivamente, después del bloqueo (tabla 3 y figura complementaria S2). La prueba de modificación del efecto no mostró diferencias estadísticas entre el grupo de la vacuna MMR y el grupo de placebo para ninguno de los tres períodos de bloqueo de covid-19 (tabla 3).

En este ensayo controlado aleatorizado pragmático en el entorno de altos ingresos de Dinamarca, una vacuna MMR viva atenuada administrada a bebés de 5 a 7 meses de edad no disminuyó la tasa de hospitalizaciones por infecciones no dirigidas antes de los 12 meses de edad.

Una fortaleza de este ensayo fue el diseño controlado aleatorio con poder estadístico adecuado. Todos los participantes del estudio fueron seguidos en el Registro Nacional Danés de Pacientes, asegurando un seguimiento completo. La recopilación de datos de resultado también fue independiente del personal del ensayo, lo que disminuyó el riesgo de sesgo.

Debido a que era necesario incluir a los bebés a una edad particular, priorizamos a las familias que respondieron a la carta de invitación, lo que resultó en una tasa de inclusión del 12 %. Comprender el danés fue un criterio de inclusión, por lo que se incluyeron más familias de etnia danesa en comparación con las no participantes. Esto no debería afectar la validez de los resultados del ensayo.54

Se realizaron múltiples análisis secundarios sin corrección por comparaciones múltiples. Estos resultados deben interpretarse con cautela.

La mayoría de los ensayos sobre los efectos no específicos de las vacunas que contienen el virus del sarampión en países de bajos ingresos han utilizado la mortalidad como el resultado primario, y muchos de ellos con una vacuna contra el sarampión de alto título como comparación. Dado que las vacunas contra el sarampión de título alto se excluyeron de los programas de inmunización en 1992 debido a preocupaciones sobre los efectos dañinos no específicos,55 la comparación con estos estudios es de poca relevancia. Identificamos seis estudios de ensayos que probaron los efectos no específicos de las vacunas contra el sarampión de título estándar sobre la mortalidad, que no informaron efectos no específicos significativos sobre la mortalidad general no relacionada con el sarampión.122023242728 Los ensayos con la mortalidad como resultado primario no son directamente comparables con nuestros ensayo. Sin embargo, incluso en entornos de altos ingresos, las infecciones virales y bacterianas tienen implicaciones personales y financieras para las familias y la sociedad. La hospitalización por infección también es un predictor plausible de infecciones que, especialmente en países con opciones de tratamiento subóptimas, podrían provocar la muerte.

Nuestros hallazgos corroboran los resultados generales no significativos de ocho estudios realizados en países de bajos ingresos sobre los posibles efectos no específicos de las vacunas antisarampionosas de título estándar en hospitalizaciones y contactos ambulatorios no relacionados con el sarampión.1011172223252728 admisiones en un análisis de subgrupos de niñas (índice de riesgo 0,59, intervalo de confianza del 95%: 0,36 a 0,97).10 Sin embargo, no se observaron efectos específicos del sexo en el presente ensayo.

Los estudios observacionales han sugerido efectos no específicos beneficiosos de las vacunas que contienen el virus del sarampión, pero existe preocupación acerca de las limitaciones de usar un diseño no aleatorio.31 El riesgo inherente de sesgo en los estudios observacionales, como el sesgo de vacunados sanos, hace estudios inadecuados para extraer inferencias causales. En particular, los ensayos aleatorizados para los resultados de mortalidad y morbilidad generales dan como resultado efectos no específicos beneficiosos no significativos.101112171920212223242526272856

Un efecto beneficioso no específico clínicamente relevante de estimular el sistema inmunitario con una vacuna que contiene el virus del sarampión, aquí una vacuna MMR temprana, no se ha confirmado en ensayos en entornos de bajos o altos ingresos. Además del posible efecto protector de la vacuna MMR contra MMR, según nuestros hallazgos, no encontramos justificación para la implementación anterior de la vacuna MMR.

Este ensayo controlado aleatorizado llevado a cabo en un entorno de altos ingresos de Dinamarca no apoyó la hipótesis de que la administración de la vacuna MMR viva atenuada a los 5-7 meses de edad disminuye la tasa de hospitalizaciones por infecciones no dirigidas antes de los 12 meses de edad.

Los estudios observacionales sugieren que las vacunas que contienen el virus del sarampión tienen efectos beneficiosos no específicos sobre la mortalidad y la morbilidad infantil.

Estudios controlados aleatorizados con potencia suficiente en países de bajos ingresos han probado la hipótesis de los efectos no específicos de las vacunas que contienen el virus del sarampión, pero los resultados no fueron claros o significativos

Este ensayo controlado aleatorizado bien potenciado no respalda la hipótesis de un efecto no específico de la vacuna MMR en las hospitalizaciones relacionadas con infecciones en bebés en un entorno de altos ingresos.

La implementación temprana de la vacuna MMR debe basarse en el efecto protector específico contra las enfermedades a las que se dirige la vacuna

Este ensayo fue aprobado por el comité de ética de investigación biomédica regional y las juntas de los hospitales en los sitios de estudio. El ensayo fue monitoreado por la Unidad de Buenas Prácticas Clínicas de Copenhague y la junta independiente de monitoreo de seguridad de datos. Se elaboró ​​un plan de análisis estadístico del estudio y se presentó a la junta de monitoreo de seguridad de datos antes del inicio de la gestión de datos y los análisis estadísticos. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los padres. Además de los permisos de ensayo esenciales de las autoridades danesas, se informó sobre el ensayo a la Autoridad Sanitaria Danesa y al Statens Serum Institut, que supervisan la salud pública, las enfermedades infecciosas y la vacunación en Dinamarca.

En 2025, 18 meses después de que finalice el ensayo, se almacenará una copia de datos con seudónimo en Dansk Data Arkiv (https://www.sa.dk/da/brug-arkivet/ddd/) para que otros investigadores accedan y vuelvan -usar datos.

Los miembros de la Junta Asesora de Vacunas de la Autoridad de Salud Danesa, los dos departamentos de pediatría en los sitios de reclutamiento y la Universidad de Copenhague estuvieron representados en el comité directivo del ensayo. Este ensayo fue monitoreado por una junta de monitoreo de seguridad de datos compuesta por Gorm Greisen (pediatría) y Niels Frimodt-Møller (microbiología clínica). El administrador de datos Jakob Hjort (Departamento de Medicina Clínica, Aarhus) ayudó a estructurar y mantener la recopilación de datos en REDCap. Las enfermeras del estudio Tina Bonita Redhead, Julie Elkjær Møller, Caroline Flemming Bendixen y Anna Wandahl ayudaron con la inclusión de participantes y la recopilación de datos.

Colaboradores: LGS concibió el ensayo. LGS y JS supervisaron el juicio. LGS, AJ y ACZ planificaron los análisis del resultado coprimario de hospitalizaciones por infecciones. LGS desarrolló los cuestionarios de referencia. DV, JKS, MM, EHH y ACZ planificaron, coordinaron y participaron en la recopilación de datos en el sitio del estudio y capacitaron y supervisaron a las enfermeras del estudio. AJ, DV, JKS, MM y ACZ limpiaron y validaron los datos. AJ analizó los datos con aportes de ACZ y LGS. ACZ redactó el manuscrito original con la ayuda de AJ y LGS. Todos los autores revisaron críticamente el manuscrito y aprobaron la versión final para su publicación, tuvieron pleno acceso a todos los datos (incluidos los informes estadísticos y las tablas) del estudio y asumieron la responsabilidad de la integridad de los datos y la precisión del análisis de datos. ACZ y LGS son garantes y dan fe de que todos los autores enumerados cumplen con los criterios de autoría.

Financiamiento: Este ensayo fue apoyado por el Fondo de Innovación de Dinamarca (VACOP 8089-00019B). Innovation Fund Dinamarca no participó en el diseño del ensayo, los procedimientos de reclutamiento del ensayo ni ningún aspecto de la recopilación de datos, y no tuvo influencia en los análisis o la interpretación y presentación de los resultados, ni en la redacción o presentación del documento.

Conflicto de intereses: todos los autores completaron el formulario de divulgación uniforme de ICMJE en www.icmje.org/disclosure-of-interest/ y declaran: sin apoyo del Fondo de Innovación de Dinamarca; no tener relaciones financieras con ninguna organización que pueda tener interés en el trabajo presentado en los tres años anteriores; ninguna otra relación o actividad que pudiera parecer haber influido en el trabajo presentado.

El autor principal (ACZ) afirma que el manuscrito es un relato honesto, preciso y transparente del estudio que se informa; que no se han omitido aspectos importantes del estudio; y que se hayan explicado todas las discrepancias con respecto al estudio planificado originalmente (y, si corresponde, registrado).

Difusión a los participantes y comunidades de pacientes y público relacionadas: todos los artículos publicados del ensayo se presentarán con hipervínculos en el sitio web del estudio, y se anima a las familias participantes a seguir los resultados aquí. La difusión de los resultados en las redes sociales o en la prensa se hará previa solicitud.

Procedencia y revisión por pares: No encargado; revisado por pares externos.

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